Cinética de eliminación de los fármacos

La eliminación del Fármaco comprende la metabolización y la excreción del Fármaco. Lo que concierne aquí es conocer tres parámetros farmacocinéticos que miden la eliminación del medicamento: 

– Aclaramiento (CL)     

– Constante de eliminación (Ke) 

– Tiempo de semieliminación o semivida (t1/2

1.Aclaramiento: 

El aclaramiento o depuración de un Fármaco es la capacidad de un órgano para eliminar un Fármaco expresada por el número de mililitros que ese órgano aclara (es decir, elimina totalmente el Fármaco) por unidad de tiempo. 

 Para conocer el CL corporal total, simplemente sumamos el CL de los diferentes órganos que intervienen en el CL del F ya que cada órgano tiene su propio valor de CL.   

CLtotal = CLhepático + CLrenal + etc 

Lo más importante es: que el CL es el volumen que queda libre del Fármaco por unidad de tiempo

p.e. CL=10 ml/min → Significa que el organismo u órgano por cada minuto aclara 10 ml de sangre de manera irreversible. 

  Índice extracción (E):  

E=CL/Q                                    Q= flujo de sangre 

Si tenemos un órgano x (cualquiera) que tiene un aclaramiento igual a 50 L/h (CLx = 50 L/h) y un flujo de sangre igual a 100 L/h (Qx = 100 L/h) dicho órgano tendrá un índice de extracción 0.5 o 50 %. O sea, el índice de extracción nos indica la eficiencia eliminatoria que tiene un órgano. 

Entonces, sabiendo cual es el índice de extracción de un órgano y su flujo sanguíneo, sabremos cual es su CL mediante la fórmula:       

CLx= Qx X Ex 

En el caso de que el índice de extracción sea 0, o sea que el órgano no depura nada, el CL del órgano será 0. Si el índice de extracción es 1 (100%) significa que todo el flujo que le llega a ese órgano es depurado. 

Por tanto, el CL de un órgano depende de: flujo y la eficiencia eliminatoria o índice de extracción del órgano. 

De qué depende el E: 

Flujo sanguíneo (Q) → A mayor Q, menor índice de extracción. (E=CL/Q) 

De la fracción libre del F en plasma, o sea, de la fracción que no viaja unida a proteínas plasmáticas. De manera que: cuanta más fracción libre haya, mayor será el índice de extracción

– Aclarimiento intrínseco (Clint): El aclarimiento intrínseco es la capacidad que tiene un órgano para depurar un F en una situación donde no haya ningún tipo de restricción en lo que concierne al flujo y a la unión a proteínas. 

p.e. supongamos que un órgano tiene un Clint de 300 L/h, dicho flujo sobrepasa el flujo normal que le puede llegar a un órgano, y este valor lo que indica es que este órgano tiene la capacidad de depurar no solo toda la cantidad de flujo que le llega sino que además tiene la capacidad de depurar aun más en el caso hipotético de que a dicho órgano se le aumentara el flujo. Entonces, si el Clint  es muy elevado, sería muy probable que el E sea del 100%. 

Por tanto, el Clint no depende del Q, lo que no sucede con el CL, el cual si depende del Q. 

¡Aclaración! El índice de extracción (E) no depende del CL, pero el CL si depende de E, no obstante, el CL sirve para calcular E (E=CL/Q). 

1.1. Aclaramiento hepático y renal: 

El aclaramiento hepático es un caso particular al igual que el CL renal. 

El CLhepático depende de: 

  • Flujo sanguíneo:
  • Fracción libre del F en sangre
  • Capacidad metabólica del hepatocito (aclaramiento intrínseco)
  • Capacidad para excreción por vía biliar de manera inalterada.

  

El Clrenal depende de: 

  • Fracción libre de F
  • Flujo sanguíneo
  • Aclaramiento intrínseco. Pero el Clint va a depender de:
    • Cantidad de F filtrado
    • Cantidad de F secretado
    • Cantidad de F reabsorbido

De manera que, mientras más filtre, más secrete y menos absorba, mayor Clint tendrá

2. Constante de eliminación (Ke): 

La constante de eliminación es la proporción de F eliminado por unidad de tiempo, mide la velocidad con la que el F se elimina del organismo. 

Si tenemos una Ke = 0,01h-1 → Esto significa que se elimina 1% de fármaco por cada hora. 

La fórmula para calcular la Ke seria: 

Ke =CL/Vd                                 (Vd= Volumen de distribución) 

Como mismo sucede con el CL, definimos una Ke para cada órgano y una Ke corporal total, o sea que la                                            

Ketotal= Kehepática + Kerenal + etc

 El Ketotal va a depender de

  • Metabolismo
  • Excreción renal, hepática,…

  

  

   

En relación a la Ke, existen 3 tipos de cinéticas de eliminación: 

  • De orden 1, o lineal (es la más frecuente):

Esto es, que la Ke es constante a lo largo del tiempo, es decir, que la Ke es la misma a la primera hora, a la segunda, a la tercera y así sucesivamente, lo que viene siendo una cinética de eliminación de orden 1 o lineal. 

Ct = Co . e-kt 

  

Esta gráfica nos indica que aunque la cantidad de F que se elimina la primera hora es superior a la segunda hora, la proporción de F que se elimina es la misma a lo largo del tiempo. 

La ecuación de la curva de eliminación de un F que tenga una cinética de orden 1, es decir, que mantiene una proporción de eliminación constante seria: 

Ct = Co . e-kt 

Ct: Concentración del F en cualquier instante de tiempo 

Co: Concentración inicial 

K: Constante de eliminación 

Hay que saber que dicha curva está descrita por una fórmula. 

Debido a que resulta engorroso trabajar con dicha curva, si transformamos la ecuación exponencial de la curva a logaritmo, podríamos fabricar una recta: 

Log C =log Co – (K / 2.303) . t 

       y = b + m.x   → Esta sería la ecuación de una recta cualquiera y refleja la ecuación anterior donde: 

            b: representa a log C 

            m: representa a -K/ 2.303 

            x: representa al t 

Esta fórmula nos sirve para saber cuál es la concentración de un F en un determinado instante de tiempo, o saber en un determinado instante de tiempo cual seré la concentración del F. 

Esta fórmula será tratada en un seminario de manera práctica, ya  que dicha fórmula nos permite saber dosis de administración, pautas y frecuencias de administración. 

  

  

  • De orden «0» (o no lineal):

Es una eliminación saturable, o sea, que cuando las proteínas encargadas de eliminar el F ya tengan todos sus sitios de unión ocupados, no podrán eliminar el F más de prisa, y por tanto la velocidad de eliminación es constante →pendiente de la recta es lineal 

  

¡Importante!: que existe un tipo de cinética que se llama de orden 0 o saturable con una velocidad de eliminación constante. 

  • Cinética mixta o de Michaelis-Menten:

Esta tercera cinética de eliminación se le llama mixta porque están presente la de orden 0 y la de orden 1. Es una cinética de eliminación donde comienza estando saturada (de orden 0) y luego cuando la concentración del F disminuye hasta un nivel de concentración plasmática determinada pues comienza a comportarse como una cinética de orden 1, es decir, exponencial, que depende de la proporción de F y no de la cantidad de este. 

  

O sea, la cinética mixta es aquella que combina inicialmente una cinética de orden 0 con una de orden 1 a posteriori. 

Cuando un fármaco es administrado no pasa directamente a eliminarse, primero pasa a distribuirse y luego pasa a eliminarse (metabolización y excreción), esto trae como consecuencia que la recta de la Ke no es una recta desde que entra en F al organismo hasta que sale, sino que es una recta a partir de un punto determinado. A excepción de una distribución con modelo monocompartimental, donde la recta de la Ke es una recta desde que entra el F al organismo hasta que es eliminado del plasma en su totalidad, o sea, que la velocidad con que el F sale del organismo depende exclusivamente de la Ke. 

 Cuando el F tiene una distribución bicompartimental, La decaída brusca de la recta de la Ke al principio no es porque se elimine rápidamente, sino que en ese periodo de tiempo, el F se está desplazando hacia los órganos lo cual hace que su concentración en plasma disminuya bruscamente al comienzo. Esta disminución inicial se le llama fase alfa. Una vez terminada la distribución, comienza la recta que se le llama fase beta. 

Cuando el F presenta una distribución tricompartimental, pues tendremos tanto la fase alfa como la beta, pero además tendremos al final una fase gamma, donde el F es retenido por más tiempo en órganos a los cuales tiene mayor afinidad. Y por tanto la velocidad de eliminación de dicho F en esta fase es mucho más lenta. 

  

 

3. Tiempo de semivida (t1/2): 

Es el tiempo que tarda un F en reducir su concentración en plasma a la mitad. 

Cuando Ct = Co x 0.5, quedaria: 

Ct= Co . e-kt Ct/Co = e-kt  Co/2Co = e-kt Ln ½ = -Kt-0,693 = -Ktt1/2 = 0,693/Ke 

El tiempo de semivida (t1/2) es la inversa de la Ke: cuanta más alta sea la Ke, más bajo será t1/2

Esto es aplicable solo a F con cinética de orden 1. 

  

4. Relación entre Ke, CL, Vd y T1/2. 

  • Ke depende de:
    • Vd
    • CL                                       Ke=CL/Vd

  

Como t1/2 = 0,693/Ke, despejamos y nos queda:         t1/2 = 0,693 · Vd / CL 

  

La semivida aumenta con el aumento del Vd 

La semivida disminuye con el aumento del CL 

El tiempo de semivida es importante para poder definir las pautas de administración, es decir, cada cuanto se debe administrar un medicamento.

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